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麻省總醫(yī)院(MGH)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際合作研究，鑒別出了引起常見(jiàn)二尖瓣脫垂(mitral valve prolapse, MVP)的第一個(gè)突變基因，當(dāng)前有大約2.5%的人口受累于這一心臟瓣膜疾病。在發(fā)表于Nature雜志上的研究論文中，該研究小組報(bào)告稱(chēng)在三個(gè)具有MVP 遺傳史家族的受累成員中他們發(fā)現(xiàn)了DCHS1基因突變。

哈佛醫(yī)學(xué)院(HMS)遺傳學(xué)教授、MGH人類(lèi)遺傳學(xué)研究中心研究員、MGH研究所科學(xué)主任Susan A. Slaugenhaupt博士說(shuō)：“這項(xiàng)研究工作探究了調(diào)控瓣膜生長(zhǎng)和發(fā)育的一些信號(hào)通路，揭示出了從前未知的、二尖瓣長(zhǎng)期結(jié)構(gòu)完整性的基礎(chǔ)。”

Nature論文的共同資深作者、麻省總醫(yī)院Corrigan Minehan心臟中心Robert Levine博士說(shuō)：“這一研究發(fā)現(xiàn)教會(huì)了我們?cè)谶z傳了突變形式DCHS1基因的人群中，如何可以阻止這一先天性疾病表現(xiàn)癥狀。了解這一基因缺陷導(dǎo)致早期瓣膜形成發(fā)生錯(cuò)誤的機(jī)制，可為我們指出預(yù)防疾病進(jìn)展，讓瓣膜和心臟保持健康，幫助患者避免并發(fā)癥的一些途徑。”另一位資深作者、麻省總醫(yī)院心血管研究中心的David Milan博士領(lǐng)導(dǎo)研究了在斑馬魚(yú)模型中基因?qū)π呐K的影響。

心臟有四個(gè)控制血液流動(dòng)的瓣膜，二尖瓣定位在左心房和左心室之間，保證了血液循環(huán)由左心房向左心室方向流動(dòng)和通過(guò)一定的血流量。二尖瓣由兩片瓣膜構(gòu)成，其開(kāi)放時(shí)可以讓血液通過(guò)，關(guān)閉時(shí)可以防止左心室的血液流回左心房。在MVP中，瓣膜增厚，拉長(zhǎng)及松軟，阻礙了二尖瓣完全關(guān)閉，使得血液能夠回流。嚴(yán)重的MVP患者可發(fā)展為呼吸短促、心律失常、心力衰竭或心臟瓣膜感染;MVP是二尖瓣手術(shù)的最常見(jiàn)原因。

盡管MVP可同時(shí)伴有結(jié)締組織疾病馬凡綜合征(Marfan Syndrome)，但在大多數(shù)情況下它都是在沒(méi)有這種綜合征的家族中蔓延。以往從未確定過(guò)家族MVP的特定遺傳原因，麻省總醫(yī)院研究小組第一步就是在一個(gè)大家族中將MVP的發(fā)生與定位在11號(hào)染色體上的一個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子關(guān)聯(lián)到了一起。

在當(dāng)前的研究中，研究人員通過(guò)對(duì)家族中的受累成員進(jìn)行詳細(xì)的DNA分子，鑒別出了兩個(gè)罕見(jiàn)的DCHS1突變，以往他們?cè)诠壷醒芯窟^(guò)這一定位在11號(hào)染色體上的基因。Milan和他的研究小組隨后在斑馬魚(yú)中開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，揭示出一個(gè)相似的基因失活導(dǎo)致了與二尖瓣對(duì)應(yīng)的位置心臟發(fā)育重大缺陷，通過(guò)導(dǎo)入正常拷貝的人類(lèi)DCHS1基因則可以阻止這些缺陷。

基于這些研究發(fā)現(xiàn)，麻省總醫(yī)院研究小組與其他從事MVP研究的研究團(tuán)隊(duì)合作，確定了相同的突變是否在其他罹患這一疾病的家族中起作用。獲得來(lái)自L(fǎng)educq基金會(huì)的資助，由此建立起了一個(gè)由美國(guó)和4個(gè)歐洲國(guó)家的11個(gè)中心構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)分析來(lái)自這些中心的DNA，在兩個(gè)法國(guó)家族中鑒別出了另外一個(gè)可引起MVP的DCHS1突變。

進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，這些MVP相關(guān)突變顯著減少了DCHS1蛋白表達(dá)。共同資深作者、南加州大學(xué)的Russell Norris博士和他的研究小組，分析了一個(gè)拷貝DCHS1基因發(fā)生突變的小鼠的發(fā)育情況。他們的研究結(jié)果揭示，這一基因在二尖瓣正常形成中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，由此提供了首個(gè)證據(jù)證實(shí)這一基因在心臟發(fā)育中起作用，突變導(dǎo)致了與人類(lèi)疾病相似的二尖瓣改變。

Milan說(shuō)：“在后續(xù)研究中，這一國(guó)際網(wǎng)絡(luò)一直在尋找人群中導(dǎo)致MVP的其他基因，這應(yīng)該可以為我們指出一些可作為治療靶點(diǎn)來(lái)阻止疾病表現(xiàn)癥狀的共同的信號(hào)通路。”

原文標(biāo)題：Mutations in DCHS1 cause mitral valve prolapse

原文摘要：Mitral valve prolapse (MVP) is a common cardiac valve disease that affects nearly 1 in 40 individuals1, 2, 3. It can manifest as mitral regurgitation and is the leading indication for mitral valve surgery4, 5. Despite a clear heritable component, the genetic aetiology leading to non-syndromic MVP has remained elusive. Four affected individuals from a large multigenerational family segregating non-syndromic MVP underwent capture sequencing of the linked interval on chromosome 11. We report a missense mutation in the DCHS1 gene, the human homologue of the Drosophila cell polarity gene dachsous (ds), that segregates with MVP in the family. Morpholino knockdown of the zebrafish homologue dachsous1b resulted in a cardiac atrioventricular canal defect that could be rescued by wild-type human DCHS1, but not by DCHS1 messenger RNA with the familial mutation. Further genetic studies identified two additional families in which a second deleterious DCHS1 mutation segregates with MVP. Both DCHS1 mutations reduce protein stability as demonstrated in zebrafish, cultured cells and, notably, in mitral valve interstitial cells (MVICs) obtained during mitral valve repair surgery of a proband. Dchs1+/? mice had prolapse of thickened mitral leaflets, which could be traced back to developmental errors in valve morphogenesis. DCHS1 deficiency in MVP patient MVICs, as well as in Dchs1+/? mouse MVICs, result in altered migration and cellular patterning, supporting these processes as aetiological underpinnings for the disease. Understanding the role of DCHS1 in mitral valve development and MVP pathogenesis holds potential for therapeutic insights for this very common disease.